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Información del autor 1 División de Pulmonar, Alergia, y Cuidados Críticos Medicina, Departamento de Medicina, Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York 10032, EE. UU.. davidlederer@columbia. edu RAZÓN FUNDAMENTAL: La hipertensión pulmonar con el ejercicio Ismon en la enfermedad pulmonar obsctive crónica (EPOC) y puede contribuir a ejercer limitación en esta enfermedad. El objetivo fue determinar los efectos del tratamiento con sildenafilo en la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC y enfisema. Se realizó un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado, controlado con placebo de 2 períodos de sildenafilo tres veces al día de cada diez adultos con EPOC y enfisema en la TC sin hipertensión pulmonar. Estamos al azar a los participantes del estudio de 4 semanas de sildenafilo (o placebo) seguido de una 1-semanas de lavado y después de 4 semanas de placebo (o sildenafil). Los 2 OUES primarios fueron la distancia recorrida en 6 minutos y el consumo de oxígeno en ejercicio pico. Sildenafilo no tuvo efecto sobre la distancia recorrida en 6 minutos (diferencia con placebo corregido = -7,8 m, 95% intervalo de confianza, -23,2 a 7,5 m, p = 0,35) o el consumo de oxígeno en ejercicio pico (placebo corregido diferencia = -0,1 ml / kg / min, 95% intervalo de confianza -2,1 a 1,8 ml / kg / min, p = 0,89). Sildenafil aumenta el gradiente de oxígeno alveolar-arterial (p = 0,02), empeoró los síntomas (p = 0,04), y la disminución de la calidad de vida (p = 0,03). Los eventos adversos fueron más frecuentes durante la recepción de sildenafilo (p = 0,005). CONCLUSIONES: La administración de sildenafilo de rutina no tuvo un efecto beneficioso sobre la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC y enfisema sin hipertensión pulmonar. Sildenafil empeoró significativamente el intercambio de gases en reposo y calidad de vida. (clinicaltrials. gov NCT00104637). Pfizer es una de pharmaceuticalpanies más grandes del mundo. Se enfrenta a demandas por varios de sus productos más populares, incluyendo Lipitor, Zithromax, Depo-Testosterona, Effexor, Zoloft y Eliquis. Thepany tiene su inicio en 1849, cuando los primos Charles Pfizer y Charles Erhartbined sus habilidades de química, confitería y empezaron un negocio. Comenzaron en Brooklyn, Nueva York con un edificio utilizado como oficina, laboratorio, fábrica y almacén. Uno de sus primeros productos fue Santonin, una cura para las lombrices intestinales, amon dolencia del día. Vendieron el remedio con un sabor de caramelo de almendras y fueron un éxito inmediato. Hoy en día, Pfizer opera en 180 países y emplea a más de 110.000 personas en todo el mundo con unos ingresos superando $ 49 mil millones en 2014. Opera en cinco áreas: Atención Primaria, Atención Especializada y Oncología, Productos de plantilla y los mercados emergentes, la salud animal y de atención de la salud del consumidor y Nutrición. Pero thepany ha tenido más que su parte de la controversia, incluyendo cuatro asentamientos - uno por un total de $ 2.3 mil millones - más de los cargos de comercialización ilegal en la última década. También está involucrado en un sinnúmero de demandas por lesiones personales. Cartera de gs problemáticas de Pfizer incluye Zithromax, Chantix, Lipitor, Geodon, Trovan, Bextra, Celebrex, Lyrica, Effexor, Zoloft y Eliquis. Historia de Pfizer Después de su lanzamiento en 1849, Pfizer creció durante la Guerra Civil vender analgésicos, conservantes, desinfectantes y soluciones como el yodo, la morfina, el cloroformo, el alcanfor y voluble. Como thepany ampliado, la sede se trasladó a Manhattan en 1868, y un almacén se abrió en Chicago en 1882. próximo gran descubrimiento de thepany fue pionera en la producción en masa de ácido cítrico que se utiliza en la Coca-Cola, Dr. Pepper y Pepsi - bebidas que fueron creciendo en popularidad. Estudios de ácido cítrico y la tecnología de fermentación de Pfizer más tarde ayudarían thepany en la producción de penicilina. En el siglo 20, Pfizer se había establecido como un negocio exitoso. Se celebra su 50 aniversario y continuó para aumentar las ganancias, superando las ventas de $ 3 millones en 1906. En 1941, Pfizer comenzó la producción en masa de la penicilina, en respuesta a la solicitud del gobierno de Estados Unidos para proporcionar soldados de la Segunda Guerra Mundial con el nuevo antibiótico. Al tomar un papel activo en la dispersión de este antibiótico, Pfizer consolidó su lugar en la historia médica. Otro descubrimiento importante para Pfizer en esta época era un método de fermentación libre de producir vitamina C. Los investigadores señaló que la vitamina podría ser utilizado como una defensa contra el escorbuto y themon frío. Pfizer construyó una nueva planta dedicada a la producción sin parar y rápidamente se convirtió en el mayor productor mundial de vitamina C. Actualización clínica sobre el citrato de sildenafil Introducción El momento en que los papeles de suplementos que contienen de esta edición en la pharmacokic y las propiedades farmacodinámicas de citrato de sildenafil (Viagra & # x000ae ;, Pfizer) parece muy acertada. Ites en momentos en que el sildenafil se ha comercializado en Europa desde hace aproximadamente 3 años y cuando hay un creciente interés y centrarse en la salud de los hombres. De hecho, un reciente edición de la revista British Medical Journal se enfocó en Movimiento por la Salud de los Hombres y las cuestiones conexas [1]. Varias cuestiones justifican la actualización y discusión. Qué ha sucedido al sildenafil, ya que recibió la aprobación regulatoria en 1998? Cómo se ha recibido sildenafil en el mercado? Lo que más estudios se han realizado, y qué más qué sabemos de sildenafil de lo que sabíamos hace 3 años? Haga que los alentadores resultados iniciales de la eficacia de sildenafilo en los ensayos clínicos resistido la prueba del Stíny independiente? Cómo han reaccionado los gobiernos a la llegada de lo que algunos consideran como un & # x02018; estilo de vida g & # x02019 ;? Qué tan seguro es el sildenafil? Dónde encauzar el futuro son los proyectos de investigación inhibidor de la PDE5 que podrían tomar? Qué tiene el advenimiento de sildenafil hecho para la medicina sexual? Desarrollo En el momento de la presentación regulatoria en septiembre de 1997 en Estados Unidos, la pharmacokics, eficacia y seguridad de sildenafilo se habían estudiado en más de 60 ensayos clínicos, que se inscribieron más de 5.000 hombres. Los ensayos de fase III mostraron sildenafil ser un x02018 efectiva & #; a pedido & # x02019; tratamiento de la disfunción eréctil (DE) en hombres con una amplia variedad de condiciones médicas asociadas. La mayoría de los ensayos de eficacia reited una amplia variedad de pacientes con DE, fueron controlados con placebo, con el periodo de tratamiento doble ciego suele durar durante 12 semanas o 24 semanas. Los pacientes con enfermedad estable cardiovascular (por ejemplo, controlada la hipertensión, infarto de miocardio previo, angina de esfuerzo estable) se les permitió a los ensayos, pero los principales criterios de exclusión fueron pacientes con inicio reciente (& # x0003c; 6 meses de enfermedad cardiovascular grave) y los pacientes que toman nitratos. Se observaron las tasas de respuesta más altas a la pregunta de eficacia global en hombres en los que se pensaba que la causa es predominantemente psicógeno (sildenafil 84%; placebo 24%). Al otro lado de los pacientes considera que tienen causas predominantlyanic de la disfunción eréctil, la tasa de respuesta global fue del 68%, pero se observaron tasas de respuesta más bajas para los pacientes con diabetes mellitus (59%) y en un grupo no seleccionado de pacientes post prostatectomía (43%). Las tasas de respuesta placebo fueron 19%, 16% y 15%, respectivamente. La eficacia de sildenafilo se mantuvo en los estudios a largo plazo (36 & # x02013; 52 semanas) con sólo el 5% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la falta de eficacia. Los principales eventos adversos fueron dolor de cabeza y enrojecimiento facial, seguido de la indigestión y la congestión nasal. Síntomas visuales transitorios, principalmente trastornos de la visión del color, se informaron predominantemente en la dosis de 100 mg y temporalmente relacionado con el tiempo de los niveles plasmáticos máximos. Los síntomas visuales son casi con toda seguridad debido a la inhibición transitoria de la PDE6, que está presente en los conos y bastones. A través de toda la base de datos de ensayos clínicos, la incidencia de acontecimientos adversos graves fue el mismo para el sildenafil y el placebo, y ningún efecto adverso grave se consideró relacionada con el tratamiento de sildenafilo. En el momento de su aprobación, la principal contraindicación al sildenafil terapia fue la coadministración con los nitratos debido a que ambos nitratos y acto sildenafil sobre la vía óxido nítrico / GMPc, y thebination pueden conducir a efectos vasodilatadores excesivas [2. 3]. Las otras contraindicaciones estaban relacionados con pacientes en los que la actividad sexual era desaconsejable o grupos de pacientes en los que la experiencia clínica con sildenafilo era deficiente (por ejemplo, los pacientes con infarto de miocardio reciente o un accidente cerebrovascular, insuficiencia hepática severa, condiciones hereditarias degenerativas de la retina). Desde su lanzamiento en los Estados Unidos en abril de 1998, sildenafilo ha recibido la aprobación regulatoria en más de 110 países. Más de 45 millones de recetas se han emitido a más de 15 millones de pacientes. Más de 500 millones de tabletas de sildenafil se han distribuido en todo el mundo. Además de esta amplia experiencia clínica después de la comercialización del tratamiento de hombres con disfunción eréctil, siguen existiendo publicaciones de muchos estudios preclínicos y clínicos de sildenafil, algunos relacionados con la medicina sexual, y otros en disciplinas relacionadas como la cardiología, neumología y reproductiva medicina [4 & # x02013; 24]. Durante el desarrollo clínico de sildenafil, fueron reconocidos seis familias de la fosfodiesterasa (PDE). Sildenafil fue altamente selectivo para la PDE5, con una actividad débil contra PDE6. En la actualidad hay otros cinco familias identificadas (PDE 7 & # x02013; 11), pero el sildenafilo ha demostrado no tener ninguna actividad significativa en cualquiera de estas nuevas enzimas [25]. Por lo tanto, todos los efectos clínicos de sildenafil pueden atribuirse a la inhibición de la PDE5 y PDE6. Con respecto a los ensayos clínicos, la mayoría de los resultados de eficacia son similares a los reportados en los ensayos de preinscripción. Algunos de los ensayos posteriores han demostrado la eficacia de sildenafil en el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes con síntomas no tratados de depresión menor [26], esclerosis múltiple [27], la enfermedad de Parkinson [28] y la espina bífida [29] y en pacientes con trata el cáncer de próstata con radioterapia (haz externo o local) [30 & # x02013; 32]. También hay datos alentadores que indica la eficacia de sildenafilo para tratar a pacientes post-prostatectomía [33. 34], postrasplante cardíaco [35] y el trasplante post-renal [36]. Con respecto al uso a largo plazo de sildenafil, aunque una publicación reciente sugiere que la pérdida de eficacia con el uso prolongado podría ocurrir en algunos pacientes [37], otros informes han indicado que la eficacia de sildenafil se mantiene durante períodos de 1 año o más tiempo [ 38. 39]. Durante los últimos 12 meses, algunos de los estudios realizados en el programa de ensayos clínicos en curso en la disfunción sexual femenina han beenpleted [40]. Un estudio farmacodinámico en mujeres sanas sugirió que sildenafil podría mejorar el flujo sanguíneo vaginal en respuesta a la estimulación sexual [41]. Un estudio nonsponsored, controlado con placebo de Italia indicó que el sildenafil podría mejorar la función sexual en mujeres premenopáusicas con trastorno de la excitación sexual [42]. Sin embargo, dos grandes ensayos patrocinados por Pfizer, controlados con placebo Reiting mujeres con trastorno de la excitación sexual femenina (un pacientes Reiting que eran premenopáusicas o perimenopáusicas y el otro Reiting pacientes que eran posmenopáusicas y no en la terapia de reemplazo hormonal) no demostraron ninguna eficacia relativa clínica al placebo [40]. El programa de ensayos continúa con nuevos intentos para evaluar si cualquier subgrupo particular de pacientes podrían beneficiarse de este tipo de agente farmacológico. También hay investigaciones en curso independiente del posible uso de sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar [43 & # x02013; 45] y con ciertos tipos de infertilidad [24]. Posterior a la comercialización La mayor parte del posterior al registro Pfizer patrocinado y ensayos clínicos independientes han descrito un perfil de seguridad similar a la reportada en los estudios de pre-registro [19. 46 & # x02013; 48]]. Sin embargo, algunos problemas de seguridad (incluyendo las preocupaciones sobre los eventos adversos cardíacos como el infarto de miocardio) se han planteado tras la comercialización, y casi todas estas preocupaciones surgen de dos fuentes principales. La primera fuente de preocupación ha surgido a partir de informes de in vitro o estudios en animales por lo general realizados con altas concentraciones o dosis de sildenafil [49. 50]. Sin embargo, la concentración máxima en plasma libre en los hombres que pueden lograrse con dosis terapéuticas de sildenafil es de aproximadamente 40 nmol l & # x02212; 1. e incluso si se coprescribed inhibidores potentes del CYP3A4 coitant, las concentraciones plasmáticas libres rara vez superan los 100 nmol l & # x02212; 1 [51]. La otra fuente principal de preocupación ha habido informes espontáneos de eventos cardíacos graves. Dado el gran número de recetas de sildenafilo, la inmensa publicidad que el tratamiento ha recibido y el hecho de que la mayoría de los pacientes tienen factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, no es sorprendente que no ha habido informes de cardíaco y otros eventos en asociación temporal con sildenafilo . La pregunta clave es si el número y la naturaleza de los casos reportados podría representar una señal de algún problema relacionado con el g-o si se limitan a reflejar la ocurrencia esperada de este tipo de eventos en una población masculina predominante / de mediana edad ancianos. Una gran variedad de estudios clínicos se han comprometido a abordar esta cuestión, y de los estudios reportados hasta la fecha, ninguno ha demostrado un vínculo entre el sildenafil y los eventos cardiovasculares graves [4. 10 & # x02013; 21. 52. 53]. Como ejemplo, los estudios hemodinámicos han demostrado que el sildenafil no aumenta la carga de trabajo del corazón, incluso durante la actividad física grave [11], y un estudio hemodinámica en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria severa mostró que el sildenafil no perjudica el flujo de sangre a través coronaria estenosada arterias [10]. En la reunión anual del año pasado de la American Heart Association, Fox et al. informó los resultados de un gran ensayo aleatorizado, controlado con placebo en los que pacientes con angina de esfuerzo estable y ED se ejercitaron en una cinta hasta el punto de limitar la angina de pecho [53]. Los pacientes que habían recibido 100 mg de sildenafil 1 h antes de la prueba de esfuerzo ejercido sobre el 5% más que los pacientes aleatorizados a placebo y no hubo efectos adversos cardíacos graves. La base de datos de ensayos clínicos sildenafilo ahora incluye más de 10 & # x0200a; 000 años-hombre de observación de los pacientes tratados con sildenafilo, y la incidencia de infarto de miocardio, la mortalidad cardiaca y mortalidad por cualquier causa sigue siendo el mismo para los hombres tratados con placebo y los hombres tratados con sildenafilo. Informationes de seguridad más importantes de los resultados de la primera fase de un estudio de monitoreo de eventos de la prescripción realizada en el Reino Unido (UK) por Shakir et al. de la Unidad de Investigación de Seguridad g, Southampton, y publicado recientemente en el British Medical Journal [21]. Este estudio recogido datos de eventos adversos en más de 5.000 hombres con disfunción eréctil que se les prescribió sildenafil en una práctica general y que fueron seguidos durante un período promedio de 5 meses. La incidencia de eventos y muertes cardíacas graves fue similar a la esperada para una población masculina emparejados por edad en el Reino Unido. Por otra parte, no hubo ataques cardíacos o derrames cerebrales, muertes reportadas durante el primer mes de tratamiento, lo que sugiere que la reanudación de la actividad sexual de los hombres con disfunción eréctil no está asociado con un riesgo excesivo siempre que la información de prescripción es seguido. Ha habido algunas nuevas reacciones adversas notificadas desde el lanzamiento de sildenafilo. Estos resultados incluyen ojos inyectados en sangre, dolor en los ojos y, raramente, priapismo. Además, los pacientes con flujo de salida ventricular izquierdo obsction (por ejemplo, cardiomiopatía hipertrófica obsctive) y pacientes con la condición degenerativa Multiple System Atrophy con hipotensión autonómica pueden ser particularmente susceptibles a los efectos hipotensores modestas de sildenafil. Se han notificado casos raros de hipotensión y síncope en pacientes que toman & # x003b1; adrenérgicos bloqueadores, pero el significado de esto es desconocido. Es importante destacar que los inhibidores de la proteasa del VIH no elevan las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y la prolongación de sus efectos farmacológicos se podría esperar. Ajuste de la dosis de sildenafil (por ejemplo, dosis inicial de 25 mg) por lo tanto, puede ser aconsejable para muchos pacientes VIH-positivos [51], aunque la coadministración con ritonavir no se aconseja. Reembolso Cómo han pacientes, los médicos y los gobiernos reaccionaron a la llegada de sildenafil? No cabe duda de que algunos pacientes están más dispuestos a hablar de los problemas sexuales y son alentados por el hecho de que los tratamientos farmacológicos para al menos algunas condiciones sexuales están disponibles. Cada vez hay más conciencia en la profesión médica que la disfunción eréctil puede causar una considerable vergüenza, pérdida de autoestima y los síntomas depresivos en los hombres y puede llevar a la ruptura de las relaciones sexuales. Muchos más médicos ahora se sienten capaces de abordar el tema de la función eréctil y para manejar la condición. Sin embargo, muchos pacientes todavía tienen dificultades para obtener tratamiento para una variedad de razones, y muchos médicos siguen siendo ufortable en plantear el tema de la función sexual. Los gobiernos de Europa, a pesar de reconocer la eficacia y seguridad de sildenafilo, han considerado casi universalmente ED ser una condición que los sistemas de servicios de salud no puede plenamente las finanzas. Un número de estudios independientes han informado de que el tratamiento de la disfunción eréctil es rentable [54. 55]. Por ejemplo, el costo por año de vida ajustado por calidad (AVAC) es inferior al de muchos otros tratamientos que son reembolsados rutinariamente. Sin embargo, el reembolso de sildenafilo ha sido negada o limitada a una minoría de hombres con disfunción eréctil. En julio de 1999, el gobierno del Reino Unido introdujo una nueva legislación (horario 11 lista gris) la restricción de la prescripción del NHS del sildenafil y otros tratamientos farmacológicos para la disfunción eréctil que los hombres con un número limitado de condiciones médicas (incluyendo la diabetes, pero la enfermedad no cardiovascular o síntomas depresivos). Los pacientes con graves dificultades sólo podían ser tratados con sildenafilo si visto por un especialista. Más recientemente, el gobierno del Reino Unido ha reafirmado el status quo. Tanto el original y las decisiones gubernamentales más recientes han llevado a considerablements en artículos médicos [56 & # x02013; 58]. El estado de reembolso no es notablemente diferente en otras partes de Europa. Conclusiones El advenimiento del sildenafilo ha tenido un impacto considerable en la investigación y medicalmunities. Se ha llevado a un mayor interés en la medicina sexual, tanto en el mundo académico, en la práctica clínica y en la industria farmacéutica. Hay un creciente reconocimiento de que los trastornos sexuales son relativelymon, causan una considerable angustia tanto a los socios en una relación, son relativamente fáciles de identificar y puede ser estudiado en un ensayo clínico. Hay mucho más interés en la sexualidad femenina y un reconocimiento creciente de que la etiología, el diagnóstico y el tratamiento es mucho moreplex que para algunos trastornos sexuales masculinos. Varios grandes pharmaceuticalpanies están buscando nuevos tratamientos para la disfunción eréctil masculina, trastorno de la excitación sexual femenina y la eyaculación precoz. En el futuro, podemos anticipar una mayor variedad de tratamientos para el trastorno eréctil masculina y con suerte algunos avances en el tratamiento de otros trastornos sexuales. Sería bueno si el aumento de la conciencia de la importancia de los trastornos sexuales y su tratamiento podría conducir a una mayor proporción de currículo de la escuela médica que se dedica a este importante pero anteriormente investigada área de la medicina. También debemos esperar con interés el desarrollo futuro resultantes de la investigación del sildenafil en otras áreas de la medicina clínica.